Agence de la biomédecine

D’un point de vue juridique comme d’un point de vue médical, l’activité de diagnostic prénatal est différenciée de l’activité de dépistage prénatal.

La loi de bioéthique précise (Article L2131-1) que le « diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales, y compris l'échographie obstétricale et fœtale, ayant pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Toute femme enceinte reçoit, lors d'une consultation médicale, une information loyale, claire et adaptée à sa situation sur la possibilité de recourir, à sa demande, à des examens de biologie médicale et d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de sa grossesse.

[…] En cas de risque avéré, de nouveaux examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique peuvent être proposés par un médecin, le cas échéant membre d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, au cours d'une consultation adaptée à l'affection recherchée. »

Les examens de dépistage et de diagnostic prénatal sont listés dans l’article R-2131-1 du code de la santé publique :

Dépistage : Les examens de biologie médicale ou d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse, mentionnés au II de l'article L. 2131-1 comprennent :

1° Les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels ;
2° L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 1° du III du présent article ;
3° Les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.

Diagnostic : Les examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique mentionnés au IV de l'article L. 2131-1 comprennent :

1° Les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliqués à la cytogénétique ;
2° Les examens de génétique moléculaire ;
3° Les examens de biochimie fœtale à visée diagnostique ;
4° Les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses ;
5° L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 2° du III du présent article ;
6° Les autres techniques d'imagerie fœtale à visée diagnostique.

Concernant le dépistage, si l’on exclut l’imagerie fœtale dont l’évaluation ne fait pas l’objet de ce rapport, l’examen concernant le plus grand nombre de femmes enceintes est le dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques maternels avec 646 695 femmes testées en 2018.

Concernant le diagnostic génétique : si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype) y compris de cytogénétique moléculaire (FISH ou hybridation in situ fluorescente) ; si l’anomalie est trop petite pour être visible au microscope ou s’il s’agit d’une variation ponctuelle, une technique de génétique moléculaire sera nécessaire. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaître avec l’avènement de techniques qui permettent d’analyser des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ou ACPA). L’activité prénatale évolue progressivement avec une augmentation du nombre des examens non invasifs (à partir de prélèvements sur sang maternel) et l’utilisation plus importante de technologies ayant une résolution diagnostique plus précise comme l’ACPA.

L’activité de biologie prénatale reste une activité très spécialisée soumise à autorisation des laboratoires. Le résumé de l’activité de DPN est présenté dans le

En 2018, tous domaines prénatals confondus, le nombre de prélèvements invasifs atteint presque 30 000 (cytogénétique, génétique moléculaire, biochimie et biologie infectieuse). Surtout, le nombre d’analyses prénatales non invasives à partir d’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) a doublé par rapport à 2017 avec 144 784 examens (

Résumé de l’activité des laboratoires impliqués dans le dispositif de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21

En matière de dépistage de la trisomie 21, l’année 2018 reste une année charnière. En effet, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus respectivement en avril et mai 2017. Néanmoins, les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ne sont parus respectivement qu’en décembre 2018 et janvier 2019. L’autorisation des structures n’a débuté qu’en 2019. Enfin avant 2018 (depuis 2013) certains laboratoires français proposaient déjà cet examen largement prescrit et parfois aussi réalisé à l’étranger. Ainsi en 2018, le dépistage est encore hétérogène, portant sur l’utilisation des examens de l’ADN fœtal libre circulant et les seuils de risque des marqueurs sériques (ancien seuil 1/250 contre nouveaux seuils recommandés par l’HAS). L’Agence de la biomédecine ne peut pas colliger les tests ADNlc réalisés à l’étranger mais a, en revanche, comptabilisé les caryotypes faits pour les examens positifs des tests faits à l’étranger.

L’arrêté du 14 décembre 2018 modifiant l’arrêté du 23 juin 2009 modifié fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de trisomie 21 précise : « on entend par dépistage de la trisomie 21 un ensemble de procédures spécifiques clinique, échographique et biologique visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse et comprenant selon la situation :

l’échographie de dépistage du 1^er trimestre de la grossesse ;
un dépistage combiné du 1^er trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1^er trimestre de la grossesse (procédure préconisée) ou à défaut un dépistage MSM du 2^e trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2^e trimestre de la grossesse, réalisés de préférence à partir de 15,0 SA ;
un dépistage portant sur l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en 2^nde intention proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM.

Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. L’ADN analysé avec l’examen ADNlcT21 étant essentiellement d’origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.

si le risque est <1/1000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s’il n’écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d’être atteint de l’affection ;
si le risque est compris entre 1/51 et 1/1000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme ;
si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte.
[…] Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l’étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes ;
Grossesses multiples ;
Antécédent de grossesse avec trisomie 21 ;
Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21. »

Le suivi du dispositif de dépistage de la trisomie 21 fait l’objet d’une attention particulière et s’appuie sur les données de plusieurs rapports d’activité : le rapport d’activité des marqueurs sériques maternels (voir infra), le rapport d’activité des examens ADNlc (voir infra), le rapport d’activité de cytogénétique prénatale et le rapport d’activité de génétique postnatale.

Marqueurs sériques maternels :

En 2018, 646 695 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels. Rapporté au nombre de naissances, le taux est en hausse par rapport à 2017 (85,2% contre 83,1%). À partir de 2010, la part des femmes enceintes ayant réalisé un dépistage combiné du 1^er trimestre (contre 2^e trimestre ou séquentiel intégré) a augmenté rapidement pour atteindre 81,8% des examens de dépistage par les MSM en 2018 (

Les données de cytogénétique montrent que la fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés sur l’indication « marqueurs sériques ≥ 1/250 seuls » augmentent passant de 4,1% en 2014 à 9,5% en 2018. Cette augmentation est très possiblement liée à l’utilisation dans certains cas de l’ADNlc sans que les laboratoires qui déclarent l’activité n’en aient eu connaissance (

Examen ADNlcT21

Le nombre de femmes ayant eu un examen ADNlc dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 (ADNlcT21) a encore augmenté de près de 50% entre 2017 et 2018 (75 653 en 2018 contre 51 036 en 2017), après avoir déjà été multiplié par près de 2,5 l’année précédente (21 161 en 2016) (

) mais avec une grande variabilité des indications. À noter qu’en 2018, 34 laboratoires proposent cette activité (

), soit 12 de plus qu’en 2017.

montre l’évolution des pratiques et notamment de la prise en compte des seuils de risque conduisant à la réalisation d’un examen ADNlcT21 en 2018 comparée aux années précédentes. Près des deux tiers (62,1%) des situations ayant conduit à l’examen de l’ADNlc correspondent à des risques des marqueurs sériques maternels compris entre 1/250 et 1/1 000. À noter une nette diminution de la catégorie « autres » (n=7 982, soit 10,5%, contre 17 291 soit 33,8% en 2017, traduisant la faculté améliorée des laboratoires à différencier parmi les risques compris entre 1/50 et 1/1 000 lesquels étaient ≤ 1/250).

Au final, 78% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques indiquant un risque supérieur à 1/1 000.

L’examen a été réalisé en première intention pour âge maternel isolé dans 1,1% des cas. Ce dépistage primaire sur âge maternel n’a pas été retenu comme indication par l’évaluation de la HAS en 2017 ou dans les bonnes pratiques de 2018.

Le nombre de résultats ADNlcT21 positifs pour la trisomie 21 a été de 707 (0,9%) et le nombre d’examens non exploitables (impossibilité de rendre positif ou négatif après deux examens) de 1 620 (2,2%) (

). Ce taux d’examens non exploitables augmente régulièrement et sera suivi avec une grande attention par l’Agence de la biomédecine afin d’identifier les facteurs de variabilité.

Parmi les 707 dépistages ADNlcT21 positifs indiquant une trisomie 21 fœtale, les résultats des analyses chromosomiques ont été obtenus dans 539 cas (76,2%) (

). Le diagnostic de trisomie 21 a été confirmé dans 86,8% des situations (468 sur 539) : cette donnée correspond à la valeur prédictive positive du test et est importante pour les professionnels qui doivent en informer les patientes et systématiquement proposer une vérification de l’anomalie par un caryotype fœtal sur un prélèvement invasif, le caryotype étant le seul examen permettant de poser le diagnostic de la trisomie 21. Parmi les 71 632 tests négatifs, 5 se sont révélés être a posteriori des cas de trisomie 21 (valeur prédictive négative de 99,99%).

Les données de cytogénétique (

) montrent que parmi les 630 caryotypes réalisés suite à un dépistage par ADNlcT21 positifs pour la trisomie 21, 523 présentaient une trisomie 21 soit une fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés de 83% (contre 89,7% en 2017 et 95% en 2016)1. Cette diminution peut vraisemblablement être associée au fait que le dépistage est maintenant proposé à une population plus large, dont le risque a priori est plus faible. Huit caryotypes présentaient une autre anomalie chromosomique déséquilibrée et 99 n’avaient pas d’anomalie chromosomique (n=97) ou une anomalie chromosomique a priori équilibrée (n=2) (faux-positifs). Ce nombre de faux-positifs et la possibilité de trouver une autre anomalie chromosomique confirment qu’il est donc bien nécessaire de confirmer tout examen ADNlcT21 positif par un caryotype fœtal (de préférence après une amniocentèse) et de donner une information claire et objective aux femmes enceintes. La fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés va faire l’objet d’un suivi précis et attentif par l’Agence de la biomédecine. Il est à noter qu’il est impossible de savoir à partir du rapport annuel d’activité des laboratoires de cytogénétique si le dépistage ADNlcT21 précédant le caryotype avait été réalisé en France ou à l’étranger.

Caryotypes prénatals

Le nombre de prélèvements et le nombre de caryotypes fœtaux (

) ont subi deux périodes de décroissance liées aux évolutions du dépistage de la trisomie 21. La première entre 2009 et 2012 (-47%) correspond à la mise en place du dépistage combiné de la trisomie 21 au 1^er trimestre de la grossesse. La seconde décroissance a débuté en 2014 (-52,7% entre 2014 et 2018), elle est très probablement corrélée à la montée en charge de l’utilisation du dépistage par ADNlcT21, difficile à chiffrer précisément puisqu’une partie de cette activité avait été réalisée à l’étranger dans les premières années. Le nombre de caryotypes fœtaux réalisés semble se stabiliser relativement en 2018 et même si une discrète diminution de 3,2% reste observée par rapport à 2017 (18 824 en 2017 contre 18 217 en 2018), elle n’est pas comparable à la décroissance drastique observée les années précédentes (

Le nombre de trisomies 21 diagnostiquées est passé de 1 967 en 2017 à 1 979 en 2018 (

met en évidence la montée en charge des examens ADNlcT21 comme indication ayant conduit au diagnostic de la trisomie 21. La diminution des diagnostics réalisés après « marqueurs sériques ≥ 1/250 seuls » est progressivement compensée par l’apparition des diagnostics faits après « ADNlcT21 positifs ». Le

montre qu’en dehors du dépistage ADNlcT21 positif avec une fréquence de 66,1% de diagnostic de trisomie 21, la fréquence des trisomies 21 diagnostiquées est toujours plus élevée pour l’indication « clarté nucale augmentée » (26,6% en 2018) que pour les autres indications.

montre qu’en 2018 le diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 50,7% des cas sur l’indication « signes d’appel échographiques (incluant la « clarté nucale augmentée ») », dans 26,7% des cas sur ADNlc positif et dans 21,5% sur l’indication « MSM à risque ≥ 1/250 ».

Caryotypes postnatals

Les laboratoires de génétique postnatale colligent le nombre de diagnostics de trisomie 21 faits dans l’année qui suit la naissance d’un enfant alors que le diagnostic n’était pas connu durant la période prénatale. Ce nombre est fluctuant de 2015 à 2019, avec 454 diagnostics postnatals de trisomie 21 en 2018 et 413 en 2019 (voir le document « Diagnostic génétique postnatal »). Ce nombre représente à la fois les enfants nés sans dépistage prénatal (car non souhaité par la mère), ou avec un dépistage qui aurait pu aboutir à un diagnostic (non souhaité par la mère) ou encore les faux négatifs du dépistage.

En 2019, 6 enfants sont nés avec un diagnostic de trisomie 21 en rapport avec un faux négatif (n=5) ou un résultat non exploitable (n=1) de l’examen ADNlcT21 (contre 2 en 2018 et 8 en 2017). Ce nombre de résultats faussement négatifs doit être rapporté au nombre d’examens ADNlcT21 réalisés en 2018, soit plus de 75 600 déclarés par les laboratoires français. Ce chiffre continuera à être surveillé dans les années à venir.

Diagnostic prénatal -Résumé de l'activité des laboratoires impliqués dans le dispositif de dépistage et de diagnostic prénatals

Résumé de l’activité des laboratoires impliqués dans le dispositif de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21