Diagnostic génétique post-natal -Activité de génétique moléculaire

L’identification des maladies est réalisée d’après la classification de l’encyclopédie Orphanet. Le code ORPHA est un identifiant unique, stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Ces entités peuvent être des groupes de maladies, des maladies ou des sous-types de maladies. Les numéros ORPHA sont destinés, entre autres, à être inclus dans les systèmes d'information en santé afin de permettre l'identification des patients ayant une maladie rare, qu'elle soit génétique ou pas.

Le numéro ORPHA désigne des entités cliniques qui peuvent être associées à un ou plusieurs gènes. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Chaque numéro ORPHA peut correspondre à un ou plusieurs numéros OMIM également utilisés par les laboratoires.

La génétique moléculaire est guidée par une succession d’évolutions technologiques avec l’utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS). En pratique, pour de très nombreuses maladies pouvant impliquer plusieurs gènes ou pour les pathologies qui partagent une « porte d’entrée » clinique identique, les laboratoires testaient les gènes les uns après les autres avant l’arrivée de cette technologie. Avec le séquençage massif parallèle (technologie NGS) les laboratoires ont pu développer des panels. Un panel est un ensemble de gènes testés pour une indication. Ainsi, lorsqu’un prélèvement nécessite plusieurs examens différents afin de poser un diagnostic il devient possible de les réaliser en une seule analyse. En pratique, pour un individu, avant le NGS, le nombre d’examens comptabilisés correspondait à la somme des gènes testés. Avec les panels, le nombre d’examens comptabilisés est égal à un par patient quel que soit le nombre de gènes inclus dans le panel. 

En plus des panels, certains laboratoires proposent du séquençage d’exome, voire dans le cadre du plan France Médecine Génomique du séquençage de génome. L’analyse d’exome est l’analyse de l’ensemble (ou presque) des exons de tous (ou presque) les gènes d’un individu. Le séquençage du génome est le séquençage de l’ensemble (ou presque) du patrimoine génétique de la personne.

L’Agence de la biomédecine fait donc régulièrement évoluer le rapport d’activité afin de rendre le plus compte de la réalité de la pratique.

Dans la suite du rapport seront distinguées d’une part, les activités en lien avec le diagnostic de maladies et d’autre part, les activités en lien avec la pharmacogénétique. 
 

En 2019, 419 474 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui est réalisé le diagnostic) ou d’apparentés. Plusieurs examens peuvent être réalisés pour une même personne. Le nombre total d’examens réalisés en génétique moléculaire a été de 438 329 en 2019.

Les laboratoires français ont réalisé des examens diagnostiques pour 3 229 maladies différentes (selon la classification Orphanet). Le suivi de cette donnée au cours du temps montre qu’après une augmentation régulière du nombre de maladies différentes recherchées on observe en 2019 une diminution de cette donnée (-3,1%).

Si l’augmentation des dernières années était probablement liée à l’arrivée du NGS et la constitution de panels, la diminution en 2019 pourrait s’expliquer par la montée en charge du séquençage d’exome pour lequel le rapport ne peut parfaitement appréhender les indications.

Parmi les laboratoires, 119 déclarent travailler en lien avec une filière de santé maladies rares du plan national maladies rares (

×

Tableau POSTNATAL16. Répartitions du nombre de laboratoires et du nombre d'examens rendus avec une indication selon leur appartenance aux filières de maladies rares en 2019

). Un même laboratoire peut travailler avec plusieurs filières.

31 laboratoires sont dans le réseau Génétique et Cancer.

Illustration POSTNATAL 1 : Explication des calculs du nombre d’examens et du nombre de fois où une maladie est testée

L’illustration POSTNATAL1 schématise la manière dont sont comptés et présentés les examens. Le nombre total d’examens réalisés est égal à la somme du nombre d’examens réalisés pour chaque panel. Dans l’exemple ci-dessus le nombre total d’examens égale Panel A + Panel B = 50 + 100. Au total 150 examens ont été réalisés. L’analyse par maladie (ou groupe de maladies) est basée sur le n° ORPHA. Le nombre de fois où une maladie (ou groupe de maladies) a été testée est égal à la somme du nombre d’examens pour des panels dans lesquels elle est représentée. Dans l’exemple ci-dessus : la maladie 1 est testée dans les panels A et B, elle aura été testée 150 fois. La maladie 2 est testée uniquement dans le panel A, elle aura été testée 50 fois..

Ainsi le nombre total d’examens réalisés (438 329) n’est pas égal à la somme du nombre de fois où des maladies ont été testées (12 920 651). C’est la force des panels que de pouvoir tester plusieurs gènes et donc de rechercher plusieurs pathologies en un examen. L’utilité de cette démarche réside en l’augmentation des chances de poser un diagnostic à partir de signes cliniques parfois non spécifiques.

A noter que les examens pour l’hémochromatose de type 1 et la thrombophilie non rare restent très prescris et réalisés (

×

Tableau POSTNATAL18. Nombre d'examens et de laboratoires pour les maladies recherchées par au moins vingt laboratoires par génétique moléculaire postnatale en 2019

). Ces examens sont respectivement proposés par 70 et 52 laboratoires. Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume, ces deux tests sont importants, leur réalisation est peu couteuse et peu chronophage (variations génétiques ciblées) par rapport à l’analyse plus complexe et exhaustive de la séquence des autres gènes. Le nombre de laboratoires qui proposent ce dernier type d’examen augmente régulièrement.

La liste des 50 examens les plus réalisés en France (

×

Tableau POSTNATAL19. Classement des 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre de fois ou la maladie (n° Orpha) a été testée en 2019 et leur suivi depuis 2015

) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. L’ensemble des examens par code ORPHA est disponible dans le tableau 20 et par gènes dans le tableau 21. Il est important de rappeler ici l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales qui précise que « Les examens de génétique ne doivent être prescrits que lorsqu’ils ont une utilité clinique et qu’ils sont souhaités par la personne. Le seul fait qu’un examen soit disponible et réalisable ne justifie ni de sa prescription ni de sa réalisation » et que « de nombreux variants génétiques (polymorphismes) sont actuellement identifiés comme ne contribuant à modifier que faiblement un risque de maladie. Le risque de développer la maladie est bien inférieur à celui de la prédisposition. L’anomalie génétique n’est ni nécessaire ni suffisante pour développer la maladie ».

Avec 306 658 examens en 2019 les indications les plus réalisées ont été dans le cadre de prédisposition aux cancer du sein et / ou de l'ovaire (ORPHA145, ORPHA213524, ORPHA227535) (

×

Tableau POSTNATAL19. Classement des 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre de fois ou la maladie (n° Orpha) a été testée en 2019 et leur suivi depuis 2015

).

Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés : 87 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une maladie pour toute la France et 934 maladies (29 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (

×

Tableau POSTNATAL22. Description de l'activité de génétique moléculaire postnatale entre 2015 et 2019

). Une attention particulière doit être portée sur la nécessité de garantir une qualité d’expertise d’interprétation des examens. Celle-ci passe encore par le maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus notamment sur l’ensemble d’un génome.

Les laboratoires français réalisent entre 1 et plus de 1 064 diagnostics de maladies différentes. Néanmoins, 21,3% des laboratoires ne proposent qu’un ou deux diagnostics de maladies différentes (

×

Tableau POSTNATAL24. Évolution du pourcentage de laboratoires selon le nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés entre 2015 et 2019

). 

Par ailleurs, 688 prélèvements ont été envoyés à l’étranger par des laboratoires autorisés pour les examens des caractéristiques génétiques. Les maladies génétiques pouvant être extrêmement rares, certains examens ne sont pas proposés en France afin de garantir l’expertise d’interprétation. Au regard du nombre total d’examens réalisés en France, la part envoyée à l’étranger reste exceptionnelle (0,16%).

La

×

Figure POSTNATAL4. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2019

 montre la répartition des indications par nombre d’examens pratiqués et illustre notamment la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, 71% des maladies sont testées moins de 1000 fois.

Le 

×

Tableau POSTNATAL25. Évolution de la répartition des examens avec utilisation des panels en fonction de la quantité d'acide nucléique analysée en kilobases entre 2015 et 2019

 décrit la répartition des examens en fonction de la taille totale (exprimée en kb) des segments génomiques analysés. L’intérêt de cette donnée consiste principalement au suivi de la taille des panels. C’est par ailleurs l’unité de mesure choisie pour les examens réalisés par NGS dans le RIHN (Référentiel des actes Innovants Hors Nomenclature).

Pour la première fois en 2018 l’Agence de la biomédecine a recueilli le délai moyen de rendu d'un examen au prescripteur (

×

Tableau POSTNATAL27. Répartition des examens selon le délai moyen de rendu d'un examen au prescripteur en 2019

). Il s’agit d’une estimation du temps déclaré par le laboratoire. Cette information très importante en matière de santé publique devra faire l’objet d’une amélioration de sa qualité et d’un suivi. En 2019 1/3 des résultats ont été rendus aux prescripteurs en moins d’un mois, 51,5% entre 1 mois et 6 mois et 16,5% en plus de 6 mois. Les différences de délais peuvent s’expliquer en partie par la nature variable des examens allant de l’utilisation de trousses commerciales testant 2 variants (exemple des facteurs II et V de la coagulation) à des panels de plus de 100 gènes. Néanmoins une analyse plus fine sera nécessaire et réalisée avec les professionnels de la génétique.

Outre les panels, dans le même objectif de limitation de l’impasse diagnostique, les séquençages d’exomes et de génomes se sont développés. En 2019, 32 laboratoires ont rendu 5 169 rapports d’analyse d’exomes au prescripteur. Dans le cadre du plan France médecine génomique 2025 deux laboratoires, plateformes de séquençage très haut débit ont été autorisées. Des pré-indications ont été définies par la Haute Autorité de Santé. Des premiers prélèvements ont été reçus par les plateformes en fin d’année 2019, ainsi aucun résultat n’avaient été rendu aux prescripteurs fin 2019. L’activité de ces plateformes sera importante à partir de l’année 2020. Par ailleurs, trois laboratoires ont rendu 92 résultats d’analyse de génome entier aux prescripteurs (

×

Tableau POSTNATAL26. Examens de séquençage de l'exome (WES) et du génome (WGS) en 2019

). 

Avec l’utilisation de plus en plus importante d’examens pangénomiques, l’Agence de la biomédecine a mis en place le recueil d’information relatif aux données incidentes (

×

Tableau POSTNATAL28. Liste des pathologies non reliées avec la prescription initiale rendues aux prescripteurs en 2019

 et 

×

Tableau POSTNATAL29. Répartition des techniques qui ont conduit à un résultat non en lien avec la prescription initiale en 2019

). On entend par donnée incidente une variation pathogène sans relation directe avec l’indication initiale ayant conduit à la prescription de l’examen et de découverte fortuite. En 2019, 43 variations incidentes ont été déclarées dans le cadre du rapport annuel à l’Agence de la biomédecine. Les techniques qui ont conduit à la mise en évidence de ces variations ont été les panels de gènes, l’ACPA et le Whole Exome Sequencing. Aucun génome n’a fait l’objet de déclaration de données incidentes. En 2019, l’Agence de la biomédecine a publié des recommandations de bonnes pratiques en matière de données additionnelles lors d’un examen de séquençage pangénomique, précisant en particulier l’information et le consentement indispensables pour ces situations.

La pharmacogénétique est l’étude du lien entre certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles d’un individu et la réponse de l’organisme à un ou plusieurs médicaments. La prescription des tests de pharmacogénétique dépend donc étroitement de la prescription de certains médicaments et de l’évolution des traitements. En 2019, 38 091 individus ont bénéficié d’un examen de pharmacogénétique. Ce nombre augmente régulièrement. Il y a eu 13% personnes en plus entre 2018 et 2019 et une augmentation de plus de 100% par rapport à 2015. Cinquante-six laboratoires ont déclaré avoir réalisé ces examens dont 25 laboratoires en lien avec le réseau national de pharmacogénétique (RNPGx) (

×

Tableau POSTNATAL30. Évolution de l'activité de pharmacogénétique entre 2015 et 2019(1)

). En raison d’un problème de qualité des données le nombre d’examens de pharmacogénétique réalisés n’a pas pu être analysé en 2019.

La liste des examens réalisés est présentée dans le 

×

Tableau POSTNATAL31. Examens de pharmacogénétique effectués en 2019