Organes -Greffe pancréatique

Depuis 1976, année de la première greffe pancréatique enregistrée dans Cristal, un total de 2 187 greffes pancréatiques a été enregistré. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon pancréatique est de 1 027 au 31 décembre 2019, soit une prévalence de l’ordre de 15,3 par million d’habitants (pmh). 

Liste d’attente

En 2019, 334 candidats ont été en attente d’une greffe pancréatique. Après une hausse globale de 49% entre 2011 et 2017, le nombre total de candidats en attente a diminué pour la 2nde année depuis 2011 réalisant une baisse 6% par rapport à 2017. Cette baisse concerne essentiellement les nouveaux inscrits.

En effet, le nombre de prévalents en liste active en attente un jour donné (au 1er janvier de chaque année) a diminué de 3% entre 2018 et 2020, contre une baisse de 13% pour les prévalents en liste inactive et une baisse de 18% pour les nouveaux inscrits, comparés à l’année 2017.

Le nombre de décès ou sortis de liste pour aggravation (19 patients en 2019) est stable au cours des 6 dernières années (moyenne annuelle 16 patients).

Il est possible que la diminution d’activité de greffe pancréatique des dernières années ait influencé la politique d’inscription des patients diabétiques de type I dont une partie est inscrite en attente de rein seul pour éviter une trop longue attente. En 2019, parmi les nouveaux inscrits en attente de greffe rénale, 259 patients avaient un diabète de type I dont 98 ont été inscrits en attente de greffe combinée.

Les caractéristiques cliniques des nouveaux inscrits sont influencées par les modalités d’obtention de la priorité nationale pancréas-rein à savoir un âge de moins de 56 ans, en attente d’une première greffe et ayant un taux de greffons incompatibles (TGI) ≤ 25%.

Au cours des 10 dernières années, les caractéristiques des nouveaux malades en attente simultanée de rein et de pancréas sont : 

• Un âge moyen en légère baisse de 41,5 ans en 2011 à 40,3 en 2019 et 94% des nouveaux inscrits sont âgés de moins de 55 ans.
• Une majorité de receveurs non immunisés (64 à 76% des nouveaux inscrits selon l’année).
• Une inscription avant l’initiation de la dialyse pour 34% des nouveaux inscrits en 2019 contre 54% en 2013 et 49% en 2016.
• Une majorité de primo-inscrits avec 3% d’inscription pour retransplantation. 
• Une majorité d’homme (64,5%).

Cinétique de la liste d’attente de greffe combinée pancréas-rein 

Estimée sur la cohorte des malades ayant eu une première inscription active en 2016 (N=116), 36 mois à partir de la date d’inscription active, 73% des malades étaient greffés, 3% étaient décédés sur liste d’attente, 14% étaient sortis de liste et enfin 10% étaient toujours en attente (

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Tableau PA4b. Evolution sur les trois premières années du devenir à partir de leur date d'inscription active* inscrits pour la première fois en greffe pancréatique en 2016 (N=116)

).

Estimée sur la cohorte des malades ayant eu une première inscription en 2016 (N=108), 68% étaient inscrits de manière inactive à l’inscription, 18% restaient en inscription inactive à 6 mois, 9% à 12 mois et 3% à 36 mois, 72% des malades étaient greffés à 36 mois, seuls 2% étaient en attente de manière active à 36 mois car 6% étaient inscrits de manière inactive après une période d’inscription active (

×

Tableau PA4a. Evolution sur les trois premières années du devenir des malades inscrits pour la première fois en greffe pancréatique en 2016 (N=108)

).

Le taux d’incidence cumulée de greffe avec prise en compte du risque concurrent de décès en attente ou de sorties pour aggravation à partir de l’inscription active (

×

Figure PA1. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente de greffe pancréatique à partir de la date d’inscription active* selon la période

) : 

• est de 58% à 1 an et 73% à 2 ans si l’on considère la période 2016-2018, médiane 9,4 mois.
• varie selon : 
  • la période de greffe ; pour l’ensemble des périodes 2004 à 2018, le taux d’incidence cumulé de greffe à 2 ans est entre 72-76%. Le taux varie à 6 et 12 mois de 42 à 50% et de 58 à 65% respectivement, avec les taux les plus élevés pour la période [2008-2011]. La période [2000-2003] présente des taux d’incidence cumulée de greffe bien inférieurs (18%, 34% et 53% respectivement à 6, 12 et 24 mois), 2003 étant l’année de mise en place de la priorité nationale pour les greffes combinées pancréas-rein (p<0.001) ( ×
    Figure PA1. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente de greffe pancréatique à partir de la date d’inscription active* selon la période
    ).
  • l’équipe de greffe, avec un taux variant de 53% à 82% à 2 ans selon l’équipe ( ×
    Tableau PA6. Taux d'incidence cumulée des greffes avec prise en compte du risque concurrent de décès en attente ou sorties pour aggravation selon l'équipe de greffe des malades dont la date d’inscription active* sur la liste d'attente d'une greffe pancréatique est entre 2013 et 2018
    ). 
  • le groupe sanguin avec un taux d’accès plus rapide et une médiane d’attente plus courte (8,4 mois) pour les receveurs de groupe O, mais un taux d’accès cumulé à 2 ans plus élevé pour le groupe A, différence non significative.

L’incidence cumulée des décès en attente ou sorties de liste pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe, à partir de la date d’inscription active, est comparable entre les périodes [2012-2018] avec un taux de sortie de liste pour décès ou aggravation de 9-10% à 1 an et 11-12% à 2 ans (

×

Figure PA1. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente de greffe pancréatique à partir de la date d’inscription active* selon la période

).
 
Les données du

×

Tableau PA4a. Evolution sur les trois premières années du devenir des malades inscrits pour la première fois en greffe pancréatique en 2016 (N=108)

mettent en évidence un taux de sortie de liste 3 fois supérieur au taux de décès ou aggravation signifiant une désinscription de la liste d’attente de pancréas des patients diabétiques de type I, au profit soit d’une inscription en rein seul soit en rein avec une greffe d’îlots de Langerhans simultanée ou ultérieure.

Le pancréas est un organe fragile et difficile à prélever, ce qui limite le nombre de prélèvements du fait des caractéristiques cliniques exigées chez le donneur, mais aussi des difficultés des équipes chirurgicales à recourir à un chirurgien expérimenté pour effectuer le prélèvement.
 
Le nombre de donneurs dont le pancréas peut être utilisé soit pour une greffe d’organe soit pour isolement d’îlots diminue alors que le nombre de donneurs prélevés d’au moins un organe a progressé régulièrement jusqu’en 2017. Cela s’explique surtout par l’augmentation de l’âge des donneurs décédés en état de mort encéphalique prélevés. 

Cette baisse concerne (

×

Tableau PA7. Evolution du nombre de donneurs décédés en état de mort encéphalique et prélevés d’un greffon pancréatique parmi les donneurs d’au moins un greffon

) :

• Le nombre de donneurs potentiels de pancréas organe « optimaux » (définis par un âge entre 18 et 50 ans, un IMC < 30, l’absence d’antécédent d’alcoolisme ou de diabète et d’arrêt cardiaque et un prélèvement en métropole) qui ne représente plus que 8% des donneurs prélevés d’au moins un organe contre 20% en 2006. Leur nombre a diminué de 52% entre 2006 et 2019, pour atteindre 138 donneurs potentiels « optimaux » en 2019.
• Le nombre de donneurs potentiels de pancréas organe ou îlots (définis par un poids > 10 kg, un âge < 65 ans, l’absence d’antécédent de diabète, d’augmentation des transaminases hépatiques supérieure à 3 fois la normale et d’arrêt cardiaque et dont le foie a été attribué et greffé) qui ne représente plus que 25% des donneurs prélevés d’au moins un organe contre 36% en 2006. Leur nombre a diminué de 20% entre 2007 et 2019 pour atteindre 439 donneurs « potentiels » en 2019.
• Le nombre de donneurs prélevés d'un pancréas en vue de greffe pancréatique avec 122 donneurs en 2019, soit 7% des donneurs en état de mort encéphalique prélevés d’au moins un organe. Leur nombre a diminué de 17% par rapport à 2017, alors que l’activité progressait annuellement depuis 2013 (+52% entre 2012 et 2017) malgré la baisse des donneurs potentiels de pancréas enregistrée ces 12 dernières années. 
• Le nombre de donneurs prélevés d’un pancréas en vue de greffe d’îlots de Langerhans avec 39 donneurs en 2019, soit une baisse progressive de 61% depuis 2012.

La moyenne d’âge des donneurs de pancréas organe est stable dans le temps, en moyenne de 32 ans (

×

Tableau PA9. Evolution de l'âge des greffons prélevés sur donneurs décédés et greffés en France et de l'âge du receveur dans le cadre des greffes pancréatiques

).

Parmi les 84 greffes pancréatiques réalisées en 2019 (1,2 pmh), 73 étaient des greffes combinées rein-pancréas (87%), 11 des greffes de pancréas isolé (13%).
 
On observe un recul de l’activité des greffes combinées rein-pancréas par rapport à l’année 2017 (-13%) et une stabilité de l’activité de greffe pancréatique seule. 

Six équipes ont réalisé des greffes pancréatiques en 2019, l’équipe de Lyon étant la plus active avec 32 greffes. Trois autres équipes ont réalisé entre 13 et 17 greffes et 2 autres équipes 3 greffes. 

La durée moyenne d’ischémie froide a été de 8,6 heures pour les 70 greffes combinées pancréas-rein dont cette durée était renseignée en 2019.

L’âge moyen des receveurs est de 40 ans, stable au cours de ces 13 dernières années.
 

La comparaison de la survie des greffons après greffe combinée pancréas-rein, estimée par la méthode de Kaplan-Meier varie avec :

• Le type de greffon avec une survie du greffon rénal, comparable à celle observée en cas de greffe rénale isolée issue d’un donneur décédé en état de mort encéphalique standard (93,4% à 1 an et 84% à 5 ans) et significativement supérieure à celle du greffon pancréatique (78,5% à 1 an et 71% à 5 ans) ( ×
  Figure PA2. Survie globale du greffon rénal et du greffon pancréatique après greffe combinée de rein-pancréas (2007-2018)
  , p<0,001). La différence de survie est liée à une perte précoce du greffon pancréatique observée dès le 1er mois (survie autour de 85% à 1 mois pour les périodes allant de 2005 à 2018), alors que les courbes de survie des deux greffons sont relativement parallèles au décours.
• La période de greffe pour le greffon pancréatique après greffe combinée pancréas-rein avec des résultats à 5, 10 et 15 ans qui se sont améliorés jusqu’à l’année 2000 et qui depuis sont relativement stables avec une survie à 1 an, 5 ans, 10 ans et 15 ans respectivement de 83%, 72%, 60% et 50% pour les greffes de [2000-2004] ( ×
  Figure PA3. Survie du greffon pancréatique après greffe combinée de rein-pancréas selon la période de greffe
  , p<0,001).
• Le caractère isolé ou combiné de la greffe, avec des résultats nettement moins bons en cas de greffe isolée avec une survie à 5 ans de 54% contre 71% en cas de greffe combinée pancréas-rein ( ×
  Figure PA4. Survie du greffon pancréatique selon type de greffe pancréatique (2007-2018)
  ).

Étant donné l’absence d’exhaustivité des données de suivi des malades greffés pancréatiques, il n’est pas possible d’obtenir le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel par simple interrogation de Cristal. En effet, au 31 décembre 2019, 12% des malades greffés pancréatiques entre 1993 et 2018 restaient sans nouvelles depuis plus d’un an. Ainsi, l’estimation de ce nombre a été effectuée en deux étapes basées sur l’ancienneté des données de suivi du malade. Dans un premier temps, nous avons dénombré les porteurs d’un greffon fonctionnel dans Cristal (malades déclarés vivants sans arrêt de fonction du greffon) dont les dernières nouvelles dataient de moins de 18 mois (suivi annuel obligatoire dans Cristal). Pour les malades qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon et dont le dernier suivi datait de plus de 18 mois, le nombre de porteurs d’un greffon fonctionnel a été estimé en leur appliquant les taux de survie du greffon estimés sur la population globale.
 
Le nombre total de porteurs d’un greffon fonctionnel correspond à la somme de ces deux valeurs. Le chiffre ainsi estimé est encadré par deux bornes :

• la borne inférieure correspond à l’hypothèse la plus pessimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme en arrêt fonctionnel de greffon ou décédés. Cela signifie que seuls les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année et dont les données de suivi dataient de moins de 18 mois étaient porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date ;
• la borne supérieure correspond à l’hypothèse la plus optimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme porteurs d’un greffon fonctionnel. En d’autres termes, tous les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année, quelle que soit l’ancienneté des données de suivi, étaient vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date.

Le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel est un indicateur important de la charge de travail des équipes médico-chirurgicales de greffe qui doivent assumer le suivi d’une cohorte chaque année grandissante de malades sous traitement immunosuppresseur. Le nombre estimé de porteurs de greffon pancréatique fonctionnel en France est de 1 027 au 31 décembre 2019.
 

La greffe d’îlots de Langerhans est réservée à des malades présentant :

• un diabète de type I instable avec hypoglycémies sévères, pour certains mettant en jeu le pronostic vital, 
• un diabète de type I avec un équilibre glycémique médiocre alors qu’ils reçoivent un traitement immunosuppresseur pour une autre greffe en particulier rénale mais aussi pulmonaire (mucoviscidose),
• un diabète de type I et une insuffisance rénale avec indication de greffe rénale (la greffe d’îlots est soit simultanée soit différée),
• une indication de pancréatectomie pour pancréatite chronique notamment permettant une auto-greffe d’îlots secondaire.

Lors d’une greffe d’îlots de Langerhans, seuls les îlots de cellules du pancréas capables de sécréter de l’insuline sont injectés au malade. Le nombre d’îlots isolés à partir d’un donneur n’est pas toujours suffisant et certains receveurs sont amenés à recevoir plusieurs greffes d’îlots issus de plusieurs donneurs.
 
Au 1er janvier 2020, 22 malades restaient en attente d’une greffe d’îlots et 6 malades ont été inscrits pendant l’année 2019 contre 15 en moyenne au cours des 5 années précédentes.
 
En 2019, 23 pancréas parmi les 60 reçus à visée clinique par un laboratoire d’isolement actif ont abouti à une greffe d’îlots soit un rendement de 38% avec cependant une disparité entre le laboratoire de Genève qui a reçu 30 pancréas et permis 17 greffes d’îlots soit un rendement de 57%, celui de Lille qui a reçu 13 pancréas et permis 3 greffes d’îlots (rendement 23%) et celui de Paris St-Louis qui a reçu 16 pancréas et permis 3 greffe d’îlots (rendement 19%) (

×

Tableau IL8. Activité des laboratoires d’isolement d’îlots de Langerhans (source : rapport d'activité d'isolement d’îlots de Langerhans à partir de 2015)

).
 
En 2019, 20 injections d’îlots de Langerhans ont été effectuées dont 6 terminaient la série d’injections pour clore la greffe, 8 étaient une première injection, 8 une deuxième injection, 4 une troisième injection.
 
Le suivi 4 ans après la première greffe d’îlots réalisée entre 2008 et 2018 montre une Hémoglobine glyquée moyenne à 6,6% (66 patients suivis/81 attendus), une insulino-indépendance de 45% (35 patients suivis), et une sécrétion moyenne de C-peptide de 1,6 ng/ml (61 patients suivis).
 
Cette activité s’est inscrite depuis 1998 dans des protocoles de recherche clinique autorisés qui aboutiront à une reconnaissance de l’acte professionnel en soin courant par la HAS (juin 2020). En 2019, cette activité est en forte baisse (-55% par rapport à 2013) liée à l’échéance des protocoles de recherche clinique.
 
Les résultats de ces protocoles de recherche ont permis de mieux préciser la place de la greffe d’îlots dans le traitement du diabète et d’améliorer régulièrement les résultats. Les résultats compilés au niveau international indiquent une insulino indépendance qui atteint 50% à 5 ans, ce qui est comparable aux résultats obtenus avec une greffe de pancréas isolé.
 
L’étude TRIMECO, essai multicentrique contrôlé randomisé de phase 3, comparant l’efficacité métabolique de la transplantation d’îlots pancréatiques à l’insulinothérapie intensive a inclus 50 patients entre 2010 et 2013 et a apporté la preuve du bénéfice de la greffe sur un indicateur métabolique (Lancet Diabetes Endocrinol, 2018 Jul;6(7):527).

L’étude STABILOT (PRME 2015-2020), essai multicentrique contrôlé randomisé de phase 3, est en cours et vise à comparer l’impact médico-économique (coût-utilité) à 1 an, de 2 stratégies : greffe d’îlots versus traitement médical optimal chez 30 patients avec diabète de type I instable.

La poursuite de l’activité de greffe d’îlots nécessite désormais sa reconnaissance par la HAS comme acte technique de santé et son inscription à la Classification commune des actes médicaux (CCAM) pour en permettre le remboursement par l’Assurance maladie (CNAM) fin 2020.

En 2019, la greffe de pancréas organe est marquée par :

• Une activité d’inscription en augmentation de 5% par rapport à 2018 mais qui reste abaissée par rapport à 2017 (-18%). Un nombre total de candidats inscrits de manière active au 1er janvier de l’année dans la moyenne des 6 dernières années (111 patients). Seuls 38% des diabétiques de type I incidents en 2019 inscrits sur liste d’attente de greffe rénale sont inscrits en attente d’une greffe combinée rein-pancréas (98 patients).
• Un accès à la greffe de pancréas-rein stable à 2 ans (73%) pour la période [2016-2018] par rapport aux périodes précédentes mais moins rapidement satisfait (incidence de greffe plus bas à 6 et 12 mois) à cette période 2016-2018 par rapport aux périodes antérieures entre 2004 et 2011.
• Un recul important du nombre des donneurs « optimaux » avec une baisse de plus de 50% depuis 2006 pour atteindre 138 donneurs potentiels de pancréas organe en 2019 soit 8% des donneurs prélevés d’au moins un organe. 
  De même, le nombre des donneurs potentiels d’un pancréas organe ou d’îlots pancréatiques a reculé de 20% depuis 2006 pour atteindre 439 donneurs en 2019.
• Une stabilité de l’activité de prélèvement de pancréas en vue d’une greffe pancréatique (122 prélèvements), mais un effondrement du prélèvement de pancréas en vue d’une greffe d’îlots (39 prélèvements).
• Un recul de l’activité de greffe pancréatique (12,5% par rapport à l’année 2017), portant uniquement sur les greffes combinées rein-pancréas (73 en 2019), les greffes de pancréas isolé étant stables (11 en 2019).

Les résultats de la greffe combinée pancréas-rein se distinguent par un taux d’échec précoce de 15% pour le greffon pancréatique, des résultats post greffe rénale comparables à ceux observés en cas de greffes rénales issues de donneurs SME standards, avec des courbes de survie des deux greffons relativement parallèles sur le moyen et long terme. Les résultats de la greffe de pancréas isolé restent inférieurs à ceux de la greffe combinée rein-pancréas.

La forte baisse de l’activité de greffe d’îlots de Langerhans (-55% par rapport à 2013) est liée à l’arrivée à échéance des protocoles de recherche clinique permettant cette activité et l’attente de la reconnaissance par la HAS comme acte technique de santé inscrit à la Classification commune des actes médicaux (CCAM), permettant un remboursement par l’Assurance Maladie.